Nature子刊报道调血糖/战肥胖全新思路：靶向肠系膜 | 热心肠日报

今天是第1946期日报。

Nature子刊：靶向肠系膜淋巴管，或能改善血糖和肥胖

Nature Metabolism[IF:13.511]

① 在肥胖的小鼠和人类中，肠系膜淋巴系统存在严重的进行性功能障碍；② 高脂饮食（HFD）下，小鼠和人的淋巴液能刺激淋巴管生长，导致形成高度分支化的肠系膜淋巴管，使这些HFD“改造”的淋巴液“渗漏”到内脏脂肪中，进而促进胰岛素抵抗；③ 机制上，COX-2–PGE2和VEGF-C–VEGFR3信号通路介导了肠系膜淋巴功能障碍；④ 用塞来昔布的甘油酯前药对小鼠进行淋巴靶向性的COX-2抑制，能逆转肠系膜淋巴功能障碍、腹型肥胖和炎症，并恢复血糖控制。

Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity
09-21, doi: 10.1038/s42255-021-00457-w

【主编评语】肠系膜淋巴系统被内脏脂肪包裹，它的一个重要功能是从肠道和肠系膜运输淋巴液。目前尚不清楚肠系膜淋巴管是否参与了脂肪组织的炎症、代谢和胰岛素抵抗。Nature Metabolism发表的一项最新研究证实，肥胖中存在高度分支的、不稳定的、有渗漏的肠系膜淋巴系统，用淋巴管靶向性药物纠正这种功能障碍或能治疗代谢性疾病。（@mildbreeze）

郑乐民+汪道文：琥珀酸或是主动脉瘤和夹层的标志物和治疗靶点

European Heart Journal[IF:29.983]

① 在40人的发现队列中用非靶向代谢组学方法发现，琥珀酸是主动脉疾病患者中上调最多的血浆代谢物，该结果在1665人的独立队列中得到验证；② 血浆琥珀酸可诊断主动脉疾病（AUROC=0.83），且能与急性心肌梗塞和肺栓塞做区分；③ 小鼠模型中，补充琥珀酸能增加血管ROS含量，加剧主动脉瘤和夹层（AAD）形成和血管炎症；④ 鉴定出巨噬细胞中的p38α–CREB–OGDH轴调控琥珀酸生成，敲除巨噬细胞的p38α能通过降低琥珀酸水平来抑制小鼠的AAD进展。

Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection
09-17, doi: 10.1093/eurheartj/ehab605

【主编评语】主动脉瘤和夹层（AAD）是目前尚无有效治疗的高危心血管疾病。巨噬细胞在其发生发展中起重要作用，琥珀酸可引起巨噬细胞的炎症变化。北京大学郑乐民团队与华中科技大学汪道文团队合作，在European Heart Journal发表研究，首次报道了琥珀酸可作为AAD诊断的新型生物标志物，并在小鼠模型中证实了琥珀酸能加重AAD进展，细致揭示了巨噬细胞内的琥珀酸生成通路，为AAD的诊断和治疗带来了新线索。值得注意的是，肠道菌群也是生成琥珀酸的重要来源，肠道菌群与琥珀酸和AAD的关联值得探索。（@mildbreeze）

金万洙+张朝云：间歇性禁食通过肝脏-棕色脂肪互作，促进代谢改善

Advanced Science[IF:16.806]

① 妊娠带蛋白（PZP）是一种新的肝脏因子，在间歇性禁食（IF）的小鼠中，PZP的肝脏表达水平和血液水平在再进食阶段显著升高；② 小鼠的PZP功能丧失和重组蛋白治疗实验表明，PZP通过活化棕色脂肪组织（BAT）来促进饮食诱导的生热作用，从而介导IF的抗肥胖作用；③ 机制上，PZP结合到棕色脂肪细胞表面的GRP78，通过p38 MAPK-ATF2信号通路增加UCP1表达，进而促进BAT生热。

Hepatokine Pregnancy Zone Protein Governs the Diet-Induced Thermogenesis Through Activating Brown Adipose Tissue
09-13, doi: 10.1002/advs.202101991

【主编评语】间歇性禁食（IF）可用于减肥，其发挥作用的一个主要机制是增加能量消耗。目前尚不清楚，器官间互作是否在IF中起关键作用。中国科学院动物研究所金万洙团队和复旦大学附属华山医院张朝云团队，近期在Advanced Science上发表研究，揭示了在IF诱导的代谢重塑过程中的肝脏与棕色脂肪组织的器官间互作。该研究发现，妊娠带蛋白（PZP）是一种由肝脏分泌的肝脏因子，它通过作用于棕色脂肪组织，在IF的抗肥胖功效中起重要的介导作用，为治疗肥胖和相关疾病提供了新的潜在干预靶点。（@mildbreeze）

肠道菌群产生的乙酸，经肝FFAR2信号抑制脂肪肝病进展

Microbiome[IF:14.65]

① 菊粉可改善小鼠非酒精性脂肪肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪肝炎（NASH）的病理表型；② 菊粉改变肠道菌群，使拟杆菌属和Blautia菌属富集，增加肠腔和血液的短链脂肪酸（尤其是乙酸）浓度；③ 食用能释放乙酸的乙酰化抗性淀粉也可防止NAFLD恶化；④ 无菌小鼠中，定植产酸拟杆菌和Blautia producta能发酵菊粉协同生产乙酸 ；⑤ 而缺失游离脂肪酸受体 2（FFAR2，一种乙酸受体）可加剧肝脏胰岛素抵抗和脂代谢紊乱，消除菊粉的保护作用。

Commensal microbe-derived acetate suppresses NAFLD/NASH development via hepatic FFAR2 signalling in mice
09-16, doi: 10.1186/s40168-021-01125-7

【主编评语】Microbiome近期发表的一项研究发现，肠道菌群发酵菊粉产生的乙酸，能通过肝脏FFAR2受体信号通路，改善肝脏胰岛素敏感性和脂代谢，抑制非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎的发展。（@mildbreeze）

Nature子刊：小檗碱熊去氧胆酸盐或能治疗非酒精性脂肪肝炎合并糖尿病

Nature Communications[IF:14.919]

① 一项2期随机安慰剂对照试验，纳入100名脂肪肝炎+糖尿病受试者，随机分3组，接受500mg或1000mg的HTD1801（小檗碱熊去氧胆酸盐）或安慰剂治疗，持续18周；② 与安慰剂组相比，1000 mg HTD1801组的肝脂含量显著减少，血糖控制显著改善、肝脏相关酶显著降低、体重显著减轻；③ 常见的不良反应是腹泻和腹部不适，药物耐受性良好；④ 这些结果支持进一步研究小檗碱熊去氧胆酸盐用于治疗糖尿病和其他代谢综合征患者的非酒精性脂肪肝炎。

A phase 2, proof of concept, randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes
09-17, doi: 10.1038/s41467-021-25701-5

【主编评语】非酒精性脂肪肝炎常与糖尿病相关，可导致进行性肝病，目前治疗手段有限。Nature Communications近期发表的一项临床试验表明，小檗碱熊去氧胆酸盐可有效改善非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病的多项疾病指标，值得进行进一步研发。（@mildbreeze）

天津医科大学：超加工食品消费可增加脂肪肝病风险

International Journal of Epidemiology[IF:7.196]

① 纳入天津市慢性低度系统性炎症与健康（TCLSIH）队列研究中的16168名成人进行前瞻性研究，分析超加工食品摄入量与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）风险的关联；② 在56935人-年的随访中，记录了3752例NAFLD；③ 在调整多项混杂因素后，超加工食品摄入量从低到高的四分位人群中，NAFLD的HR分别为1.00、0.99、1.13和1.18；④ 超加工食品摄入量每增加1个标准差（62.7克/1000千卡每天），NAFLD风险升高6%。

Ultra-processed food consumption and the risk of non-alcoholic fatty liver disease in the Tianjin Chronic Low-grade Systemic Inflammation and Health Cohort Study
09-16, doi: 10.1093/ije/dyab174

【主编评语】超加工食品的摄入对健康有负面影响，但对超加工食品摄入与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）风险之间的关联还所知甚少。天津医科大学牛凯军团队近期在International Journal of Epidemiology发表研究，对天津1.6万余名成年人进行随访，发现增加超加工食品摄入量与NAFLD风险升高相关，提示“垃圾食品”消费可能是NAFLD的一个可变风险因素。（@mildbreeze）

国内团队：肠道菌群通过产生丁酸，影响绝经妇女骨骼肌健康

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle[IF:12.91]

① 纳入482名中国健康绝经妇女，研究肠道菌群与骨骼肌指数的关系；② 宏基因组关联分析表明，血清丁酸水平和骨骼肌指数与肠道菌群合成丁酸的能力显著相关；③ 普氏栖粪杆菌和Butyricimonas virosa两种产丁酸菌，都与肠道菌群合成丁酸的能力增加和骨骼肌指数呈正相关；④ 单样本孟德尔随机化（MR）结果显示，肠道菌群合成丁酸和四肢肌肉质量之间存在因果关系，双样本MR结果进一步证实了该因果关系。

Human gut microbiome impacts skeletal muscle mass via gut microbial synthesis of the short-chain fatty acid butyrate among healthy menopausal women
09-01, doi: 10.1002/jcsm.12788

【主编评语】美国杜兰大学医学院Hong-Wen Deng、中南大学基础医学院肖红梅、南方医科大学第三附属医院沈洁与研究团队，近期在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle发表研究，对我国近500位健康绝经妇女进行分析，发现肠道菌群的丁酸生成对骨骼肌量有重要影响，为研发预防和缓解骨骼肌肉量流失的干预方法，提供了新线索。（@mildbreeze）

综述优化的微生物接种剂和原位菌群工程在提高农业生产力中的前景

Biotechnology Advances[IF:14.227]

① 对于提高农业生产力，利用植物菌群被认为是以环境可持续的方式进行下一次绿色革命的潜在可行方法；② 本文提出了新的和新兴的策略来提高微生物菌剂的生存和活性，包括使用选定的本地微生物和优化微生物输送方法，以及现代基因编辑工具来工程改造微生物接种剂；③ 多种生化和分子机制和方法，可其用于原位菌群工程，以优化植物与菌群的相互作用，从而提高农业产量；④ 这些方法可以为预测菌群结构和功能的变化提供工具。

New frontiers in agriculture productivity: Optimised microbial inoculants and in situ microbiome engineering
2019-03-16, doi: 10.1016/j.biotechadv.2019.03.010

【主编评语】近年来，我们对驱动因素、作用、机制以及操纵植物菌群的知识的了解已大大提高。然而，将这些知识转化为扩大农业生产率和可持续性，就需要开发针对许多技术挑战的解决方案。在这篇文章中，作者提出了新的策略以及确定了多种方法，这些新的生物技术方法可以为吸引和维持作物有益菌群的活动提供有效的工具，从而提高作物的养分获取能力和对生物和非生物胁迫的抗性，从而提高农业生产力和可持续性。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

综述在可持续农业中利用植物菌群的研究重点

PLoS Biology[IF:8.029]

① 现在比以往任何时候都更能使用工具、技术和资金来解决农业菌群研究中的基本问题；② 本文确定了该领域的研究重点如下：为带有相关微生物培养物收集和参考基因组的农作物和非农作物开发宿主-微生物组模式系统；③ 在这些模式系统中定义核心菌群和宏基因组,阐明合成的\功能可编程的菌群装配的规则；④ 确定植物-菌群相互作用的功能机制；⑤ 描述和细化植物基因型-环境-微生物-管理的相互作用。

Research priorities for harnessing plant microbiomes in sustainable agriculture
2017-03-28, doi: 10.1371/journal.pbio.2001793

【主编评语】要在气候变化中养活不断增长的世界人口，需要优化粮食生产的可靠性、资源利用和环境影响。协助实现这些目标的一种方法是将有益的植物菌群整合到农业生产中。这种整合将需要各行各业大规模的努力，以了解和管理现代农业系统中植物-菌群的相互作用。本文概述了该领域的五个关键研究重点，通过鼓励实现这些目标，旨在加快农业菌群操纵和管理策略的发展，从而提高全球农业的可持续性和生产力。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，KJL，拍了花宝贝，王新宇，刘永鑫-中科院-宏基因组

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